En un nuevo estudio científico publicado en la revista Science Advances, se ha demostrado que el plegamiento cerebral es un proceso fundamentalmente influenciado por marcas epigenéticas y una proteína clave llamada Cux2. Este descubrimiento es de gran relevancia ya que el plegamiento es una característica esencial del cerebro humano y su fallo puede llevar a graves problemas de aprendizaje e intelectuales.
El equipo de investigación dirigido por el profesor Víctor Borrell, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en el Instituto de Neurociencias (IN), ya había realizado avances significativos en este campo. Habían desarrollado un protomapa que establece a nivel genético dónde se generarán los giros y surcos en el cerebro durante el desarrollo embrionario.
El proceso de plegamiento cerebral es complejo. Al principio, la corteza cerebral es lisa, pero ciertas zonas experimentan un crecimiento excepcional, dando lugar a pliegues o giros, mientras que las zonas adyacentes crecen menos y se hunden, formando surcos. Este fenómeno es el resultado de la expresión de miles de genes en la corteza del embrión durante su desarrollo, que no se produce en la misma cantidad en todas las zonas.
Como parte de este estudio, los investigadores colaboraron con Vijay K. Tiwari del Instituto Wellcome-Wolfson de Medicina Experimental de la Queen’s University de Belfast. Juntos, llevaron la investigación un paso más allá al observar todo el ADN de las células y sus modificaciones epigenéticas. El objetivo era entender los mecanismos que dan lugar a la expresión de los genes.
Al estudiar la marca epigenética H3K27ac, que predice la expresión de los genes, los investigadores hicieron un descubrimiento sorprendente. En muchos lugares donde esta marca estaba presente, no se producía la expresión de genes. Esto llevó a los investigadores a centrarse en la proteína Cux2. Esta proteína regula la expresión de genes y su participación en la diferenciación de neuronas y formación de circuitos neuronales ya es conocida.
Para verificar la influencia de Cux2 en el plegamiento del cerebro, los investigadores introdujeron el ADN que codifica esta proteína en el cerebro de embriones de ratones y hurones durante su gestación. Los resultados confirmaron que Cux2 es capaz de alterar los patrones de plegamiento. En el ratón, que naturalmente tiene una corteza cerebral lisa, se formaron pliegues. En el hurón, el patrón de plegamiento se alteró por completo.
Lucía del Valle Antón, investigadora del IN y coprimera autora del artículo, explicó que Cux2 es un «factor maestro» que puede aprovechar el paisaje epigenético para producir los cambios que llevan a la expresión de miles de genes.
Usando una técnica conocida como single-cell sequencing, los investigadores analizaron los cambios que Cux2 causa en las células para que se generen los giros. Descubrieron que un tipo de células madre que generan neuronas (células de glía radial) prácticamente desaparece, lo que provoca que otros tipos de estas células proliferen en mayor cantidad. Este fenómeno no solo afecta al tipo de célula que da lugar a las neuronas, sino también al linaje celular que siguen, algo directamente implicado con el desarrollo de giros y surcos en el cerebro.
El plegamiento es una característica fundamental del cerebro humano y su fallo conduce a graves problemas de aprendizaje e intelectuales. En algunos casos, los pacientes tienen mutaciones genéticas que causan malformaciones en su cerebro debido a la falta de giros. Según Borrell, la realización de investigación básica es esencial para entender la biología detrás de estas enfermedades y acercarnos a posibles soluciones.
Este trabajo recibió financiación de diversas fuentes, incluyendo el Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del programa Horizon Europe de la Unión Europea; la Agencia Estatal de Investigación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades a través de los programas de proyectos de Generación de conocimiento, FPI y Juan de la Cierva; el programa Severo Ochoa para centros de excelencia; la Fundación “La Caixa”; la Sociedad Alemana de Investigación; la Fundación Novo Nordisk; y la Fundación Nacional Danesa de Investigación (DNRF). La investigación forma parte de la Synergy Grant del ERC UNFOLD (Desplegando la interacción dinámica entre procesos mecánicos y moleculares en el plegamiento cerebral), cuyo objetivo es estudiar el plegamiento cortical desde el punto de vista de la mecánica, la biología celular y la genética.
Referencia científica: Singh, A., Del-Valle-Anton, L., de Juan Romero, C., Zhang, Z., Fernández Ortuño, E., Mahesh, A., Espinós, A., Soler, R., Cárdenas, A., Fernández, V., Lusby, R., Tiwari, V. K. and Borrell, V. (2024). Gene regulatory landscape of cerebral cortex folding. Science Advances.
