La proteína histona H1 ha sido considerada durante mucho tiempo como el guardián de la estabilidad del genoma. Esta proteína garantiza que ciertas regiones del genoma que no deben expresarse se mantengan en silencio. Hace siete años, un equipo de investigadores del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC) descubrió este papel regulatorio de la histona H1 en la heterocromatina, una sustancia que se encuentra en el núcleo de las células. Sin embargo, hasta ahora, el mecanismo exacto a través del cual se desarrolla este proceso regulatorio no estaba claro.
En un nuevo estudio publicado en la revista Cell Reports, el equipo de investigadores dirigido por Jordi Bernués y Fernando Azorín, ambos del IBMB-CSIC, han arrojado más luz sobre este mecanismo. Los resultados de su investigación demuestran que la supresión de la histona H1 tiene varios efectos en la cromatina, destacando especialmente la mayor accesibilidad de la cromatina, el aumento en el RNA de la cromatina (cRNA) y la desaparición de dos proteínas, la hrp36 y la hrp48, que normalmente recubren el cRNA y previenen la formación de híbridos RNA:DNA, conocidos como R-loops.
La cromatina es la forma en que se empaqueta el DNA dentro del núcleo de las células y consta de dos partes: la eucromatina, que es accesible y contiene los genes que normalmente se expresan, y la heterocromatina. La heterocromatina es la parte más compactada del DNA, la menos rica en genes y la más silenciada y menos accesible. En general, los genes de la heterocromatina no se expresan ni está previsto que se expresen.
El equipo del IBMB-CSIC había descubierto en investigaciones anteriores que cuando se reduce a la mitad la cantidad de histona H1, se desencadena un gran daño genómico en la heterocromatina y se produce la expresión de genes y retrotransposones (secuencias de DNA de origen vírico) que, en condiciones normales, no deberían expresarse. Esta situación lleva a la inestabilidad genómica y compromete la supervivencia del organismo. En el caso de los embriones de las moscas Drosophila con solo el 50% de H1 en todas sus células, no logran sobrevivir. Cuando la disminución de H1 solo ocurre en un órgano, como en el ala, se producen malformaciones y una degeneración general del órgano.
Los investigadores observaron que el daño en el DNA, la inestabilidad genómica y la muerte celular inducidos por la ausencia de H1 están directamente relacionados con la formación de los híbridos RNA:DNA, o R-loops. Estas estructuras se forman cuando una cadena recién formada de RNA se vuelve a hibridar con la cadena de DNA molde, dejando la cadena de DNA no transcrita suelta, sin hibridar. Aunque los R-loops se producen de forma natural en las células en condiciones normales, el exceso de estas estructuras resulta muy dañino.
Los resultados del estudio publicado en Cell Reports muestran que la supresión de H1 conlleva un aumento en la accesibilidad de la cromatina, la presencia de RNA polimerasa II y la transcripción, así como la desaparición de al menos las dos proteínas mayoritarias, hrp36 y hrp48, que normalmente cubren el RNA de la cromatina (cRNA). Estas proteínas, junto con otras, son las responsables de proteger y transportar el RNA naciente. Sin ellas, el RNA queda expuesto y accesible, lo que facilita la formación de los híbridos RNA:DNA, desestabiliza la estructura de la heterocromatina e incrementa la expresión de secuencias que no deberían expresarse.
Este descubrimiento puede ayudar a entender los mecanismos implicados en la inestabilidad genómica y la hiperrecombinación observada en algunos tipos de cáncer. De hecho, ya se había observado con anterioridad que en algunas líneas celulares cancerosas hay una disminución de la histona H1.
Además, este hallazgo contribuirá a entender cómo se controla la expresión génica y, en este caso, cómo la histona H1 reprime zonas no codificantes. Es importante mencionar que existe una gran cantidad de DNA en los seres vivos eucariotas, incluyendo los humanos, que no codifica para ningún gen. Casi todo ese DNA no codificante se encuentra en la heterocromatina, la parte más compactada y menos rica en genes pero que, paradójicamente, está altamente conservada, y cuya estabilidad depende en gran medida de la histona H1.
El estudio contó con la participación de investigadores del CRG (Centro de Regulación Genómica) Barcelona y del IRB (Instituto de Investigación Biomédica) Barcelona.
Referencia científica:
Paula Bujosa, Oscar Reina, Adrià Caballé, Anna Casas-Lamesa, Mònica Torras-Llort, Juan Pérez-Roldán, Ana Silvina Nacht, Guillermo P. Vicent, Jordi Bernués, and Fernando Azorín. Linker histone H1 regulates homeostasis of heterochromatin-associated cRNAs. Cell Reports. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114137
Fuente: CSIC
