Hay alrededor de 110 pacientes con TDD en todo el mundo, 11 de los cuales están en España, aunque se cree que la cifra real podría situarse entre los seis mil y nueve mil pacientes sin diagnosticar a nivel global. Normalmente, cuando el cuerpo aumenta sus demandas de energía, las células agotan sus reservas de carbohidratos y comienzan a usar lípidos para producir energía. Esto es particularmente importante para el corazón, que obtiene entre el 60 y el 90% de sus necesidades energéticas consumiendo lípidos en las mitocondrias de las células. Los niños y niñas con deficiencia de TANGO2 tienen dificultades para satisfacer las demandas energéticas del cuerpo, y esto les causa crisis metabólicas potencialmente mortales.

Estos episodios se caracterizan por caídas repentinas de la glucosa en la sangre, la degradación muscular (rabdomiólisis) y alteraciones del ritmo cardíaco (arritmias cardíacas). Las crisis suelen desencadenarse por estrés físico, como la fiebre alta, las infecciones virales o el ayuno.

Aunque la rareza de la deficiencia de TANGO2 significa que la mayoría de los médicos nunca verán un caso de primera mano, las consecuencias pueden ser devastadoras y muchas familias dependen de intervenciones de urgencia, como las inyecciones intravenosas de glucosa en los hospitales.

Músculos y corazón

“A veces, las familias descubren que su hijo o hija tiene deficiencia de TANGO2 después de un incidente dramático”, dice el profesor de investigación ICREA Vivek Malhotra, autor principal del estudio que descubrió la familia de genes TANGO hace dos décadas. “En algunas ocasiones, todo parece normal. Sin embargo, en una situación que exige mucha energía, los músculos y el corazón no pueden seguir el ritmo”.

En la última década, el equipo de Malhotra ha estado explorando qué hace TANGO2 a nivel molecular y por qué su alteración causa síntomas potencialmente mortales. Demostraron recientemente que la proteína está en las mitocondrias, lo que sugiere que desempeña un papel importante en la producción de energía. También han descubierto que las células deficientes en TANGO2 acumulan más gotitas de grasa y producen un exceso de especies reactivas de oxígeno, lo que provoca que los lípidos se dañen o se vuelvan inutilizables.

En su último estudio, publicado hoy en el Journal of Cell Biology, demuestran que TANGO2 se une directamente a una molécula de grasa clave llamada acil-CoA, transportándola como una lanzadera dentro de las células. Los autores del estudio realizaron los hallazgos etiquetando TANGO2 con marcadores fluorescentes para rastrear su movimiento dentro de las células.

El descubrimiento arroja nueva luz sobre por qué se producen crisis metabólicas en los pacientes con TDD. “TANGO2 atrapa las grasas y las prepara para su combustión. Las células de los/as niños/as con TDD tienen una capacidad reducida para hacer esto, por lo que a estas células se les priva literalmente de las formas lipídicas adecuadas que necesitan para obtener energía”, dice el Dr. Agustín Luján, primer autor del estudio y médico, y actualmente investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica.

Tratamientos

Uno de los pocos tratamientos que existen para esta enfermedad consiste en administrar a los pacientes dosis elevadas de vitamina B5, un nutriente esencial que genera coenzima A. “Todavía no sabemos por qué la vitamina B5 ayuda a algunos pacientes a evitar crisis metabólicas, pero puede que esté impulsando las vías de energía residual que TANGO2 normalmente apoya”, afirma el Dr. Luján.

Aunque la deficiencia de TANGO2 es poco frecuente, la ciencia que explica cómo las células transportan la grasa a los tejidos que la requieren como combustible podría tener una aplicación más amplia. “Podría ayudarnos a entender las enfermedades cardíacas o musculares en la población general”, afirma el Dr. Malhotra. “Millones de personas luchan con problemas cardíacos o un metabolismo anormal de las grasas, y la química fundamental no es tan diferente. La biología de las enfermedades raras puede ayudarnos a entender la salud humana en general”.

Los autores del estudio esperan ahora determinar exactamente cómo TANGO2 se adhiere a la acil-CoA y si transfiere estas grasas a enzimas específicas dentro de las mitocondrias. También explorarán si TANGO2 viaja de ida y vuelta entre diferentes partes de la célula durante períodos de estrés.

Alternativa para las familias

En términos prácticos, el descubrimiento podría eventualmente conducir a nuevos tratamientos, o al menos ayudar a detectar señales tempranas de la deficiencia de TANGO2. “Cuanto más aclaremos los fundamentos moleculares, mayores serán nuestras posibilidades de desarrollar terapias dirigidas”, dice la Dra. Ombretta Foresti, coautora del estudio y ‘Staff Scientist’ del CRG. “Y, con suerte, podremos ofrecer a las familias que se enfrentan a esta enfermedad algo más que simples medidas de emergencia”.

Los hallazgos del estudio fueron posibles gracias a una colaboración internacional que incluye ciencia fundamental, medicina y la asociación de pacientes de la Fundación de Investigación TANGO2 (TANGO2 Research Foundation). La asociación facilitó datos obtenidos de muestras biológicas de pacientes con esta enfermedad.

Para las familias afectadas por estas raras crisis metabólicas, cualquier paso adelante es alentador. “Cada nuevo descubrimiento y conocimiento nos acerca a donde finalmente queremos llegar”, dice Mike Morris, padre de un niño con TDD y cofundador de la Fundación de Investigación TANGO2.

“Estamos agradecidos a los equipos científicos de todo el mundo que trabajan para armar este rompecabezas y tener un impacto positivo en los pacientes y las familias que viven con TDD”, agrega Kasha Morris, cofundadora de la Fundación de Investigación TANGO2.

“Durante la última década, la investigación fundamental basada en el laboratorio ha transformado esta narrativa, ofreciendo esperanza donde antes no la había. Este viaje destaca el profundo impacto de abordar los principios fundamentales de las ciencias de la vida, así como la colaboración vital entre equipos científicos, equipos médicos y familias para hacer frente a las patologías humanas”, concluye el Dr. Malhotra.

Fuente: CRG