El proyecto Explorando el impacto de la adversidad durante la vida temprana en el tálamo: una aproximación traslacional y multidisciplinar, tiene como investigador principal al doctor Juan Nácher, coordinador del Grupo de Investigación en Psiquiatría y Enfermedades Neurodegenerativas de INCLIVA, que ha obtenido una financiación de 600.000 euros del programa PROMETEO 2024 para grupos de investigación de excelencia, de la Generalitat Valenciana, para su desarrollo a lo largo de los próximos cuatro años. El doctor Nácher es también investigador del G23 del Centro de Investigación Biomédica en Red en Salud Mental (CIBERSAM), del Instituto de Salud Carlos III, y catedrático de Biología Celular de la Universitat de València.

“La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico devastador, que tiene una incidencia muy alta en todo el mundo. En consecuencia, la investigación sobre sus causas y la búsqueda de nuevas herramientas terapéuticas y diagnósticas constituye una prioridad. La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial en la que los genes y el medio ambiente juegan papeles importantes. Entre los elementos ambientales, la presencia de experiencias adversas durante la vida temprana, en la infancia y la adolescencia, es uno de los factores de riesgo más significativos para este trastorno”, ha explicado el doctor Nácher.

Estudio centrado en el tálamo

“La mayoría de las investigaciones sobre la esquizofrenia se han basado tradicionalmente en perspectivas ‘amplias’ y existe una necesidad urgente de enfoques basados en circuitos, que se centren en regiones cerebrales bien identificadas, su conectividad y su fisiología. El tálamo es un muy buen candidato para realizar esta investigación dirigida, porque la esquizofrenia se caracteriza por alteraciones tanto en el procesamiento perceptivo, por ejemplo, alucinaciones, como en las funciones cognitivas, como el deterioro de la memoria de trabajo, que probablemente reflejen alteraciones en su estructura, función y conectividad con otras regiones cerebrales, particularmente con la corteza cerebral”, ha explicado Nácher.

“De hecho, existen evidencias sólidas de alteraciones en el tálamo de pacientes con esquizofrenia a partir de datos de neuroimagen y post mortem, pero no existen estudios multidisciplinares centrados únicamente en esta región y que integren datos genéticos, estructurales y funcionales de fuentes clínicas y preclínicas”, ha añadido.

Así, se utilizarán modelos animales de experiencias adversas utilizando ratones transgénicos, combinando análisis moleculares, estructurales y de conectividad con microscopía de superresolución, test de comportamiento y transcriptómica.

Asimismo, se analizará el tálamo de pacientes utilizando tejido post mortem y se realizarán también estudios clínicos en pacientes vivos utilizando evaluaciones psicológicas, análisis de expresión en sangre y en neuronas olfativas de genes relevantes para la función y plasticidad talámica y análisis de metilación del ADN de genes candidatos.

Neuronas y neuroimagen

También se plantea generar neuronas a partir de células sanguíneas de los propios pacientes (células madre pluripotentes inducidas, IPSC) y, a través de una colaboración con la Universidad del Este de Finlandia, generar organoides talámicos para estudiar la expresión y conectividad génica. Se analizarán, además, datos de neuroimagen en resonancia magnética estructural y funcional de pacientes para determinar cambios en diferentes núcleos talámicos, así como en sus regiones de proyección en la corteza cerebral. Finalmente, se realizarán análisis de correlación de todos los datos de neuroimagen, expresión génica, epigenéticos y de organoides.

El proyecto se realizará, tanto en su parte básica como clínica, en hombres y mujeres. Esta propuesta está sólidamente basada en resultados previos publicados y no publicados y en datos piloto del mismo grupo de investigación.

Asimismo, se estudiará el impacto de la medicación antipsicótica tanto en modelos animales como en pacientes con el fin de identificar biomarcadores que puedan ayudar a discriminar entre quienes responden y quienes no responden a estos tratamientos.

“Es un proyecto ambicioso, pero con nuestra multidisciplinariedad y cercanía a la clínica, disponemos del personal y la infraestructura necesaria para llevarlo a cabo. Nuestro grupo de investigación lleva más de 20 años trabajando en el ámbito de la salud mental y la psicosis con financiación ininterrumpida. Contamos con un enfoque multidisciplinar que incluye y conecta la investigación en psicopatología, genética, neuroimagen y modelos animales, que abarcan toda la experticia necesaria para desarrollar el presente proyecto. Desde 2011, gracias a la creación y coordinación de la Unidad de Primeros Episodios del Hospital Clínico de València, hemos tenido la oportunidad de integrar protocolos de investigación en la práctica clínica diaria”, ha concluido el doctor Nácher.