Avance en la Reproducción Asistida: Ratones de Dos Padres Biológicos

La ciencia ha conseguido dominar parte del proceso, pero hay algo que las técnicas de reproducción asistida no han alterado: todos procedemos de una madre que aporta un óvulo y de un padre que proporciona el espermatozoide. Aunque no es previsible que esto vaya a cambiar pronto en los humanos, en los laboratorios ya se ha conseguido hacerlo en ratones: en un nuevo estudio, publicado en la revista Cell Stem Cell, investigadores chinos han obtenido ratones de dos padres biológicos, un logro técnico de aplicaciones aún limitadas e inciertas.

El Papel de las Células Madre

Este último avance tiene sus raíces en las tecnologías de células madre, desarrolladas principalmente a finales del siglo pasado y comienzos de este. La idea básica consiste en que toda la diversidad celular de un organismo, ya se trate de neuronas, fibras musculares o glóbulos rojos de la sangre, procede originalmente de células embrionarias capaces de diferenciarse en todos estos tipos especializados.

Hace ya décadas, los científicos consiguieron reprogramar células adultas de distintas especies, incluidos los humanos, para generar in vitro otras con estas capacidades múltiples, llamadas pluripotentes. La mayor aplicación de estas técnicas es la medicina regenerativa, crear tejidos y órganos para trasplante y tratamiento.

La Complejidad de Generar Gametos

Pero si estas células pueden generar, en teoría, cualquier tipo de célula del organismo, ¿por qué no los gametos, espermatozoides y óvulos aptos para la reproducción? Este caso presenta dificultades añadidas, ya que se trata de células complejas y especiales, con la mitad de la dotación cromosómica normal (llamadas haploides) que se completa al unirse al gameto del otro sexo. Esto incluye los cromosomas sexuales: las células femeninas llevan dos cromosomas X, que en los óvulos se reducen a uno, y las masculinas albergan cromosomas X e Y, de los cuales solo uno permanece en el espermatozoide. Pero a pesar de la complejidad adicional, en los últimos años se ha logrado crear gametos in vitro a partir de células pluripotentes.

Saltar la Barrera del Sexo

Un reto aún mayor es saltar la barrera del sexo: crear óvulos de células madre masculinas, o espermatozoides a partir de las femeninas. En este caso las complicaciones se multiplican, pero también los científicos han avanzado grandes pasos. En 2023 el genetista Katsuhiko Hayashi, de la Universidad de Osaka en Japón, consiguió obtener ratones con dos padres biológicos, aprovechando un raro fenómeno por el que algunas células madre pluripotentes masculinas en cultivo pierden espontáneamente el cromosoma Y. Hayashi indujo a estas células a duplicar su cromosoma X, convirtiéndolas así en células femeninas con las que después generaba óvulos —con un solo cromosoma X— que podían fertilizarse con espermatozoides normales y gestarse en hembras subrogadas.

El nuevo trabajo, dirigido por investigadores de la Academia China de Ciencias (ACS), ha llegado a un resultado final similar, pero generando la célula de origen masculino que actúa como óvulo mediante un procedimiento completamente distinto. Lo que se ha hecho es inyectar un espermatozoide en un óvulo sin material genético para obtener células pluripotentes haploides.

Impronta Genómica

Para poder emplear estas células como gameto femenino, las han modificado genéticamente para corregir la llamada impronta genómica, que consiste en ciertas marcas químicas que llevan los genes procedentes del padre o de la madre y que controlan su comportamiento. Salvando el cromosoma Y exclusivamente masculino, tanto hombres como mujeres llevamos los mismos genes en el resto de nuestro ADN —con variaciones que determinan los diferentes rasgos—, pero esto no implica que los genes paternos y maternos actúen del mismo modo en la descendencia: las marcas que forman la impronta genómica hacen que ciertos genes estén controlados por la herencia materna y otros por la paterna.

Al intentar simular un óvulo con células masculinas, esto se convierte en un serio impedimento, ya que las células masculinas llevan la impronta de su sexo. En investigaciones anteriores, esta limitación ha causado defectos en el desarrollo y la muerte de los embriones. Así, los investigadores chinos han utilizado herramientas de edición genética para retocar 20 áreas del genoma, de modo que las células obtenidas se liberasen de esa impronta genómica condicionante. Por último, han inyectado estas células de nuevo en otro óvulo sin ADN, junto con esperma masculino, para obtener células pluripotentes con dotación cromosómica completa que han introducido en un embrión incubado en un ratón hembra.

Controlar la Impronta Genómica

El resultado son ratones cuyo material genético procede enteramente de dos machos. Pero no son los primeros ratones adultos con dos padres biológicos; ya lo había conseguido Hayashi. Según puntualiza a SINC Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras del Instituto de Salud Carlos III (CIBERER-ISCIII), “es el primer ratón que llega a adulto con este protocolo de inactivación de impronta genómica”. Montoliu agrega que, de hecho, el procedimiento de Hayashi fue más eficiente y obtuvo ratones fértiles, a diferencia de los del estudio actual, que son estériles.

Así, el nuevo avance es el control de la impronta genómica. Hayashi no tuvo este problema, ya que, explica Montoliu, en aquel caso se trataba de una célula XY que se convertía en XX, comportándose como célula femenina a todos los efectos. Los coautores del estudio Zhi-Kun Li, Wei Li (ambos de la ACS) y Guan-Zheng Luo (de la Universidad Sun Yat-sen) precisan a SINC: “Nuestro trabajo se centra en entender las barreras subyacentes a la reproducción bipaternal, especialmente al abordar el papel de los genes de impronta, largo tiempo sospechado, pero no totalmente confirmado”. Admiten que los ratones de Hayashi eran relativamente más sanos que los suyos: “Aunque la salud de los animales que hemos generado no es óptima, su creación por sí misma conlleva un valor científico significativo”.

Los autores añaden que ahora contemplan aplicar su técnica a primates, basándose en estudios publicados en los dos últimos años sobre la impronta genómica en los monos. “El reto es considerablemente mayor, sobre todo teniendo en cuenta el número limitado de embarazos y el largo periodo gestacional en los monos”.

Li, Li y Luo destacan que el propósito no es su aplicación en humanos. “Sin embargo, en el contexto de muchos trastornos de la impronta genómica en humanos, nuestro trabajo podría ofrecer valiosas pistas sobre cómo la edición de los genes de impronta podría rescatar fenotipos enfermos afectados por anomalías”. Además, dicen, el nuevo método ha duplicado con creces la eficiencia de la diferenciación de las células madre embrionarias, lo que podría mejorar la obtención de tejidos y órganos para la medicina regenerativa.

Reproducción Unisexual, Lejana en Humanos

Montoliu coincide en que la aplicación reproductiva en humanos aún es impensable. Las directrices internacionales actuales prohíben editar el genoma humano con fines reproductivos, y además el nuevo protocolo “no parece muy eficiente y sí muy arriesgado; trastear con la impronta genómica no creo que deba ser el camino a seguir”. El investigador subraya que el control de la impronta aún no está dominado, como demuestra la salud deficiente de los ratones.

Sin embargo, Montoliu no descarta que en un futuro muy lejano las clínicas puedan llegar a ofrecer el servicio de reproducción unisexual para parejas del mismo sexo.

“Hay que tenerlo presente, porque será cuestión de tiempo. Avances en la técnica pueden facilitar que esto se pueda explorar también en nuestra especie, si aumenta muchísimo la eficacia y se reducen los riesgos al mínimo”, concluye.

Referencia:

Zhi-kun Li et al.: Adult bi-paternal offspring generated through direct modification of imprinted genes in mammals. Cell Stem Cell (2025)

Fuente: SINC