Aunque es poco frecuente, el osteosarcoma tiene un impacto significativo en los jóvenes y sus familias, ya que el tratamiento puede requerir cirugía o amputación. El cáncer también tiene el potencial de propagarse a otros órganos, más comúnmente a los pulmones. Debido a que el osteosarcoma es tan complejo desde el punto de vista genómico, ha sido difícil identificar qué mutaciones genéticas impulsan la enfermedad. Como resultado, ha habido pocos avances en las opciones de tratamiento durante los últimos 40 años.

Una nueva investigación, publicada en la revista Cell, resuelve el misterio de qué impulsa los reordenamientos genómicos que causan el desarrollo y la evolución agresivos de los tumores de osteosarcoma. Al analizar la mayor colección de datos del genoma completo de pacientes con osteosarcoma, los investigadores identificaron un nuevo mecanismo de mutación, llamado cromotripsis por pérdida-translocación-amplificación (LTA), que está presente en aproximadamente el 50% de los casos de osteosarcoma de alto grado.

Tumor agresivo

Este hallazgo explica la biología única que hace que este tipo de tumor sea tan agresivo y los altos niveles de inestabilidad genómica observados en las células cancerosas del osteosarcoma. El estudio también presenta un biomarcador pronóstico que podría usarse para anticipar el curso probable de la enfermedad.

Este trabajo es una colaboración entre investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI), el University College London (UCL), el Royal National Orthopaedic Hospital y el laboratorio de I+D de Genomics England.

“Sabemos desde hace años que las células del osteosarcoma tienen algunos de los genomas más complejos que se observan en los cánceres humanos, pero no podíamos explicar los mecanismos que se esconden detrás de esto”, afirma Isidro Cortes-Ciriano, jefe de grupo en EMBL-EBI y coautor principal del estudio. “Al estudiar las anomalías genéticas en diferentes regiones de cada tumor y utilizar nuevas tecnologías que nos permiten leer grandes tramos de ADN, hemos podido entender cómo se rompen y reorganizan los cromosomas, y cómo esto afecta a la progresión de la enfermedad del osteosarcoma”.

Análisis genómico a gran escala

Este estudio analizó múltiples regiones de cada tumor de osteosarcoma mediante secuenciación de lectura larga. Este enfoque fue crucial para identificar el mecanismo de cromotripsis de LTA y descubrir que los cromosomas reorganizados en las células cancerosas continúan adquiriendo anomalías adicionales a medida que avanza el cáncer. Esto ayuda a que los tumores evadan el tratamiento.

Los investigadores también analizaron datos de secuenciación del genoma completo de más de 5.300 tumores de diversos tipos de cáncer. A través de este análisis más amplio, los investigadores identificaron que las anomalías cromosómicas muy complejas en varios tipos de cáncer surgen porque los cromosomas afectados por la cromotripsis son altamente inestables. Este hallazgo tiene implicaciones significativas para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, lo que sugiere que la inestabilidad genómica de los cromosomas complejos observada en la progresión del osteosarcoma también es relevante para otros tipos de cáncer.

“Nuestro análisis adicional de diferentes tipos de tumores ha demostrado que los cromosomas afectados por reordenamientos genómicos complejos también son comunes e inestables en otros tipos de cáncer”, afirmó José Espejo Valle-Inclán, coautor principal del estudio y ex investigador postdoctoral en EMBL-EBI, actualmente líder de grupo en el Centro de Cáncer de Páncreas Botton-Champalimaud. “Esto tiene un gran impacto en nuestra comprensión general del desarrollo del cáncer, lo que resalta la importancia de invertir en estudios que exploren estos mecanismos”.

Predicción del pronóstico

Predecir el pronóstico para los pacientes con osteosarcoma sigue siendo una necesidad importante no satisfecha. Como parte de este estudio, el equipo también presentó un nuevo biomarcador pronóstico para el osteosarcoma: la pérdida de heterocigosidad (LOH). La LOH se produce cuando se pierde una copia de una región genómica. En el osteosarcoma, un alto grado de LOH en todo el genoma predice una menor probabilidad de supervivencia.

“Este biomarcador podría ayudarnos a identificar a los pacientes que probablemente no se beneficien de un tratamiento que puede tener efectos muy desagradables y que los pacientes encuentran difíciles de tolerar”, dijo Adrienne Flanagan, profesora de la UCL, histopatóloga consultora de RNOH y coautora principal del estudio. “Esto es invaluable para brindarles a los pacientes tratamientos más personalizados y ayudar a evitar los efectos innecesarios de las terapias tóxicas”.

Esfuerzos unidos

Esta investigación utilizó datos del Proyecto 100.000 Genomas, un estudio pionero dirigido por Genomics England y NHS England que secuenció genomas completos de pacientes del NHS afectados por enfermedades raras o cáncer. Al analizar datos genómicos de una gran cohorte de pacientes con osteosarcoma, los investigadores descubrieron la prevalencia de cromotripsis LTA en aproximadamente el 50% de los osteosarcomas de alto grado tanto pediátricos como adultos. Sin embargo, ocurre muy raramente en otros tipos de cáncer, lo que resalta la necesidad de un análisis a gran escala de cánceres raros para identificar las mutaciones distintivas que sustentan su evolución.

“Estos descubrimientos contribuyen en gran medida a mejorar nuestra comprensión de los factores que impulsan la progresión de este agresivo tipo de cáncer de huesos y cómo puede desarrollarse en un paciente”, afirmó Greg Elgar, director de I+D de secuenciación en Genomics England. “Con el tiempo, los nuevos conocimientos podrían conducir a mejores opciones de tratamiento y resultados para los pacientes mediante una atención más específica. La investigación demuestra lo que se puede lograr cuando el ámbito académico, la práctica clínica y el NHS trabajan juntos y combinan esfuerzos de investigación y desarrollo en estas tres áreas”.

Un nuevo proceso mutacional

La cromotripsis LTA comienza cuando una rotura de doble cadena del ADN provoca la pérdida de un gen supresor de tumores crucial, conocido como TP53, que normalmente ayuda a prevenir la aparición del cáncer.

La pérdida de TP53 hace que el ADN se reorganice y amplifique de forma incorrecta, lo que provoca múltiples copias en diferentes cromosomas de los genes que impulsan el crecimiento del cáncer. Como resultado, las células óseas normales se transforman rápidamente en células cancerosas agresivas. Esto conduce a un rápido desarrollo y progresión del tumor.

Artículo de referencia:

Valle-Inclán JE., et al. La cromotripsis en curso sustenta la complejidad del genoma del osteosarcoma y la evolución clonal. Cell, 14 de enero de 2025. 10.1016/j.cell.2024.12.005

Fuente: EMBL-EBI