De ahí la conocida odisea a la que se enfrentan muchas familias afectadas por una enfermedad rara que empieza en la infancia, y que acaba convirtiéndose en años de espera para obtener un diagnóstico. Como el 80 % de las enfermedades raras tienen un origen genético, los científicos se centran en buscar las causas de estas enfermedades en los genes. Así lo ha hecho un equipo de investigadores del Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) y del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), que a través de un innovador análisis genético, han logrado contribuir al diagnóstico de 23 niños y niñas con enfermedades neuromusculares, poniendo fin a una espera que, en algunos casos, superaba los 8 años.

Los resultados, publicados en la revista científica European Journal of Human Genetics, forman parte de un estudio en el que han participado un total de 58 pacientes pediátricos del Hospital Sant Joan de Déu. Todos están afectados por algún tipo de enfermedad neuromuscular, presentando debilidad muscular y/o pérdida de masa muscular, y ninguno había sido diagnosticado genéticamente a pesar de haber sido estudiados mediante la secuenciación del exoma, una técnica genómica que estudia la parte del ADN que codifica proteínas, donde suelen encontrarse mutaciones asociadas a estas enfermedades.

El reanálisis de datos de pacientes no diagnosticados, una práctica en auge en el campo de las enfermedades raras, es crucial debido al avance constante del conocimiento científico y al descubrimiento de nuevos genes asociados a patología infrecuentes. Esta práctica suele ayudar a encontrar un diagnóstico molecular en aproximadamente el 15 % de los casos, mientras que el nuevo análisis genético ha logrado aumentar esta tasa de éxito hasta el 40%.

Secuenciación del genoma

De acuerdo con la Dra. Leslie Matalonga, autora del estudio y Responsable de Genómica Clínica en CNAG, “la metodología que hemos aplicado en este estudio (secuenciación del genoma completo e integración de otras técnicas ómicas) es clave para encontrar el diagnóstico de pacientes que no lo tienen, pero a día de hoy su implementación es costosa para los sistemas de salud y en la mayoría de los casos se realiza en el contexto de proyectos de investigación. En CNAG, también estamos trabajando en el desarrollo de herramientas y metodologías para automatizar al máximo estos procesos y facilitar su futura integración en la rutina hospitalaria, reduciendo así los tiempos de diagnóstico”.

Para las familias afectadas, disponer de un diagnóstico confirmado es un paso esencial para tener la opción de recibir un tratamiento que les ayude a mejorar su calidad de vida y, en algunos casos, hasta frenar la progresión de la enfermedad. Además, les proporciona información sobre la evolución de su patología y su posible transmisión a generaciones futuras.

Martí, un niño de Terrassa de 10 años, es uno de los pacientes que ha conseguido un diagnóstico con este estudio. Concretamente, le han diagnosticado una enfermedad ultra-rara que se denomina Déficit de Proteina GLDN y que solo padecen 4 personas en todo el mundo.

Según Pilar, madre de Martí, “en nuestro caso, hemos conseguido poner nombre y apellido a la enfermedad pero, al ser una patología ultra-rara, de momento no hay tratamiento y tenemos que seguir confiando en la investigación y en el acompañamiento que nos proporciona el equipo asistencial de nuestro hijo”.

El nuevo enfoque de análisis genético aumenta los diagnósticos pediátricos

En los últimos 14 años, el número de genes asociados al desarrollo de enfermedades neuromusculares se ha duplicado. Gracias a la secuenciación de nueva generación, a fecha de hoy se ha logrado identificar cerca de 700 genes. A pesar de que es un gran avance, más de la mitad de las familias afectadas por una enfermedad neuromuscular siguen aún sin conocer el origen de su condición.

El innovador enfoque desarrollado por los equipos de investigación del IRSJD y CNAG está diseñado específicamente para ayudar a estas familias. El nuevo análisis genético integra los beneficios de diferentes técnicas ómicas, permitiendo la combinación de una mayor cantidad de datos clínicos y genéticos, aumentando así las posibilidades de identificar nuevos diagnósticos en pacientes pediátricos.

El análisis comienza con un fenotipado exhaustivo del paciente, realizado por el equipo médico del Hospital Sant Joan de Déu. “Este trabajo incluye la recopilación estandarizada de síntomas y resultados de una amplia gama de pruebas, como resonancias magnéticas, datos neurofisiológicos o de laboratorio, según indica el Dr. Daniel Natera, neurólogo infantil de la Unidad de Neuromuscular del Hospital Sant Joan de Déu.

Tecnología de última generación

Tras esta evaluación detallada de los síntomas de los pacientes, se aplican dos técnicas ómicas complementarias para el análisis genético. Primero, la secuenciación del genoma en trío, que implica obtener la secuencia completa de ADN (todos los genes) del paciente y sus padres biológicos utilizando Secuenciación de Nueva Generación (NGS), lo que permite la identificación de variantes genéticas y mutaciones. En segundo lugar, para casos específicos, se incorpora la secuenciación del transcriptoma (el ARN; la expresión de los genes) a partir de una biopsia muscular del paciente, para identificar desviaciones en la composición de las moléculas de ARN (transcritos) o su expresión.

En palabras de la Dra. Anna Esteve, responsable del Equipo de Genómica Funcional en CNAG y autora del estudio: “En CNAG secuenciamos las muestras del ARN de los pacientes con tecnologías genómicas de última generación. A continuación, realizamos el procesamiento y el análisis de datos, que nos ayuda a examinar los genes activos en los músculos. Esta técnica complementaria permite detectar patrones anómalos o erróneos en las expresiones de los genes y en su estructura, pistas cruciales que nos han ayudado a encontrar mutaciones genéticas responsables del desarrollo de estas enfermedades neuromusculares.”

Una plataforma de análisis genético, clave para la interpretación de resultados

Todos los resultados obtenidos se procesan utilizando la plataforma RD-Connect GPAP (Genome-Phenome Analysis Platform), una plataforma colaborativa de análisis genético, desarrollada y alojada en CNAG en el marco de diferentes proyectos europeos (RD-Connect, EJPRD y ELIXIR) para el diagnóstico de enfermedades raras. Esta herramienta no solo compara la información obtenida de los pacientes, sino que también incluye datos de más de 30.000 individuos con enfermedades raras (pacientes y familiares).

En este punto, los investigadores de IRSJD y CNAG integran toda la información disponible para poder interpretarla, un proceso en que la combinación de los datos fenotípicos, genómicos y transcriptómicos juegan un papel clave para encontrar una causa molecular. Por ejemplo, las desviaciones en el ARN pueden apuntar a una vía o gen específico o, alternativamente, los datos transcriptómicos pueden respaldar el efecto previsto de cierta variante genética identificada en el genoma. En el caso del hallazgo de variantes de significado incierto en genes candidatos, el Programa de Diagnóstico y Terapia Traslacional de Sant Joan de Déu permite incrementar la tasa de diagnóstico mediante los estudios de biología funcional, celular y molecular.

Según la investigadora del IRSJD Berta Estévez, “disponer de un equipo multidisciplinar fue clave para alcanzar una proporción de diagnóstico tan elevada, ya que pudimos conjugar el conocimiento de la clínica con el de la genética”. En su opinión, “conocer la clínica es como conocer el nombre de la enfemedad, pero es valioso conocer la causa genética, porque eso nos proporciona el apellido de la patología”.

23 diagnósticos

El momento “¡Eureka!” llegó en 23 ocasiones, una por cada vez que los investigadores encontraron la causa de la enfermedad de un niño o niña, permitiendo al equipo médico del Hospital Sant Joan de Déu establecer un diagnóstico genético y evaluar tratamientos potenciales de manera personalizada.

Este nuevo enfoque analítico es parte del proyecto Solve-RD, financiado por la Comisión Europea para impulsar la investigación científica sobre enfermedades raras. El objetivo principal de este proyecto era diagnosticar pacientes previamente no diagnosticados, aquellos casos más complejos que aún no conocían la causa de su enfermedad. Para lograrlo, desde el proyecto europeo se ha fomentado la colaboración entre hospitales líderes de toda Europa, como el Sant Joan de Déu y su Instituto de Investigación, e instituciones genómicas de vanguardia como CNAG.

La RD-Connect GPAP ha desempeñado un papel clave en Solve-RD, ya que se ha utilizado para compilar y procesar todos los datos fenotípicos y genómicos del proyecto. Los usuarios registrados en el sistema pueden analizar e interpretar conjuntos de datos integrados de genoma-fenoma a través de una interfaz fácil de usar, lo que permite la investigación colaborativa para el diagnóstico de enfermedades raras.

Referencia:
Estévez-Arias, Berta, et al. ‘Phenotype-Driven Genomics Enhance Diagnosis in Children with Unresolved Neuromuscular Diseases’. European Journal of Human Genetics, Sept. 2024, pp. 1–9. www.nature.com, https://doi.org/10.1038/s41431-024-01699-4.