Estudio Revolucionario Propone Uso de ‘Jaulas’ Moleculares para Eliminar Células Cancerosas

Un innovador estudio recientemente publicado en la revista Cell Reports Physical Science ha propuesto el uso de **jaulas moleculares** formadas por **pseudopéptidos** para eliminar células cancerosas de manera selectiva en **microambientes ácidos**. Este avance se ha logrado mediante un exhaustivo análisis de una extensa familia de estas **jaulas** para entender cómo actúan.

El trabajo ha sido liderado por un equipo científico del **Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC)**, del **Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)**, en colaboración con la **Universidad de Burgos** y con la participación del **Instituto de Diagnóstico Ambiental y Estudios del Agua (IDAEA-CSIC)**.

Estos resultados son relevantes para el desarrollo preclínico de nuevos **ionóforos** (moléculas transportadoras de iones) con potencial aplicación terapéutica en el tratamiento contra el cáncer.

Retos en la lucha contra el cáncer

La **quimioterapia** contra el cáncer enfrenta dos desafíos principales: la falta de **selectividad**, que produce efectos secundarios indeseados, y la aparición de **quimiorresistencia**, ya que las células tienen capacidad de generar resistencia a los agentes químicos usados, haciendo que los tratamientos sean inefectivos para algunos pacientes.

Por otro lado, una de las características de las células cancerosas es que su metabolismo genera un **pH ácido** en el entorno de los **tumores sólidos**. Esto confiere unas características especiales a estas células, haciéndolas más resistentes y capaces de migrar a otras zonas del cuerpo (proceso conocido como **metástasis**).

Hay una evidencia creciente del potencial de los **ionóforos** como nuevos quimioterapéuticos en cáncer. Sin embargo, el control de su actividad para limitar su toxicidad ha sido una difícil tarea hasta el momento. El uso de **jaulas moleculares** de este tipo que actúan selectivamente en el **pH ligeramente ácido** del microambiente de los tumores sólidos es una forma de superar estos obstáculos y avanzar en su desarrollo.

‘Jaulas’ moleculares para destruir células cancerosas

Estas **jaulas** derivadas de aminoácidos sustituidos con flúor matan las células cancerosas en valores de **pH ligeramente ácidos** (por debajo de 7, que son las cifras observadas alrededor de los tumores), pero son inocuas para el **pH fisiológico** de los tejidos sanos.

“En un estudio previo, publicado en el 2019, diseñamos una molécula con estructura tridimensional en forma de ‘**jaula**’ que mostraba buena selectividad para matar células cancerosas en medios ligeramente ácidos”, explica **Ignacio Alfonso**, investigador del IQAC-CSIC y autor principal del estudio.

Estas **jaulas** contaban con un átomo de flúor en cada una de las tres cadenas laterales y cuando se encontraba en medios ácidos encapsulaba un **cloruro** en su interior de manera muy eficiente. Además, era capaz de **transportar el cloruro** a través de bicapas de lípidos, siendo este transporte también más eficiente cuando había un **gradiente de pH** con un entorno ácido, resultando así más tóxica para aquellas células que se encuentren en un **pH ligeramente ácido** como el microentorno de un tumor sólido.

Mecanismo de acción de las moléculas

“En este trabajo queríamos ir un poco más lejos y entender el **mecanismo de acción** de estas moléculas”, explica el investigador del IQAC-CSIC. “Para ello, se ha realizado un estudio exhaustivo con una familia amplia de **jaulas** con diferente número de átomos de flúor en distintas posiciones para entender la capacidad de capturar **cloruro**, el proceso de transporte y la toxicidad a diferentes **pHs** en cultivos celulares”, aclara **Alfonso**.

El proceso se ha estudiado exhaustivamente a nivel molecular utilizando enfoques teóricos y experimentales de última generación (fluorescencia, resonancia magnética nuclear y estudios computacionales). Los resultados muestran cuál es el efecto del **flúor** sobre estas moléculas y, por lo tanto, han permitido entender el **mecanismo de acción** e identificar una **jaula** con aún mayor selectividad para matar células de cáncer en entornos ácidos.

“Estos resultados ayudarán a comprender y mejorar el diseño de este tipo de **ionóforos** con potencial aplicación terapéutica en el tratamiento contra el cáncer”, concluye **Roberto Quesada**, investigador de la Universidad de Burgos.

Referencia científica:

Lucía Tapia, Yolanda Pérez, Israel Carreira-Barral, Jordi Bujons, Michael Bolte, Carmen Bedia, Roberto Quesada and Ignacio Alfonso. **Tuning pH-dependent cytotoxicity in cancer cells by peripheral fluorine substitution on pseudopeptidic cages**. Cell Reports Physical Science. DOI: 10.1016/j.xcrp.2024.102152