Descubrimiento de mutación genética revela nueva vulnerabilidad a la tuberculosis

Los antibióticos pueden atribuirse el mérito de haber salvado la vida de algunos enfermos de tuberculosis (Mtb), pero persiste un abismo entre la prevalencia de la infección y la gravedad de su impacto. Cada vez hay más pruebas de que la vulnerabilidad genética a la tuberculosis explica esa diferencia.

Investigadores de la Universidad Rockefeller han descubierto otra mutación poco común que aumenta la probabilidad de que sus portadores contraigan tuberculosis, pero curiosamente no otras enfermedades infecciosas. Este hallazgo, publicado recientemente en Nature, puede cambiar radicalmente las suposiciones que se han mantenido durante mucho tiempo sobre el sistema inmunológico.

Se sabe desde hace tiempo que la deficiencia adquirida de una citocina proinflamatoria llamada TNF está relacionada con un mayor riesgo de desarrollar tuberculosis (TB). El estudio actual, dirigido por Stéphanie Boisson-Dupuis y Jean-Laurent Casanova, ambos del Rockefeller, ha revelado una causa genética de la deficiencia de TNF, así como el mecanismo subyacente: la falta de TNF incapacita un proceso inmunitario específico en los pulmones, lo que provoca una enfermedad grave, pero sorprendentemente selectiva.

Los hallazgos sugieren que el TNF, considerado durante mucho tiempo un galvanizador clave de la respuesta inmunitaria, podría desempeñar en realidad un papel mucho más limitado, un descubrimiento con implicaciones clínicas de gran alcance.

“En los últimos 40 años, la literatura científica ha atribuido una amplia variedad de funciones proinflamatorias al TNF. Pero más allá de proteger los pulmones contra la tuberculosis, puede tener un papel limitado en la inflamación y la inmunidad”, explica Casanova, director del Laboratorio de Genética Humana de Enfermedades Infecciosas de St. Giles.

Mutaciones relacionadas con la tuberculosis

El laboratorio de Casanova lleva más de dos décadas estudiando las causas genéticas de la tuberculosis mediante trabajo de campo en varios países y una amplia red de médicos colaboradores en todo el mundo. Mantienen una base de datos en constante crecimiento de secuencias de exomas completos de un grupo global de pacientes: más de 25.000 personas hasta la fecha. De ellos, unos 2.000 han tenido TB.

A lo largo de los años, han identificado varias mutaciones genéticas raras que hacen que algunas personas sean vulnerables a la tuberculosis. Por ejemplo, las mutaciones en un gen llamado CYBB pueden desactivar un mecanismo inmunitario llamado estallido respiratorio, que produce unas sustancias químicas llamadas especies reactivas del oxígeno (ROS). A pesar de su nombre pulmonar, el estallido respiratorio se produce en células inmunitarias de todo el cuerpo.

Las ROS ayudan a los glóbulos blancos que consumen patógenos, llamados fagocitos (del griego comer), a destruir a los invasores que han devorado. Si no se producen ROS, esos patógenos pueden desarrollarse sin control, dando lugar a complicaciones debilitantes. En consecuencia, los portadores de esta mutación CYBB se vuelven vulnerables no sólo a la tuberculosis, sino a una amplia variedad de enfermedades infecciosas.

Durante el presente estudio, el equipo sospechó que un error innato similar de la inmunidad podría estar detrás de las graves y recurrentes infecciones de tuberculosis experimentadas por dos personas en Colombia —una mujer de 28 años y su primo de 32— que habían sido hospitalizados repetidamente por problemas pulmonares importantes. En cada ciclo, inicialmente respondieron bien a los antibióticos antituberculosos, pero al cabo de un año enfermaron nuevamente.

Sin embargo, sus historiales médicos a largo plazo mostraban que sus sistemas inmunitarios funcionaban con normalidad y que, por lo demás, estaban sanas.

Una deficiencia reveladora

Para averiguar por qué eran especialmente propensas a contraer TB, los investigadores les realizaron una secuenciación del exoma completo, así como un análisis genético de sus respectivos padres y familiares.

Los dos eran los únicos miembros de su extensa familia con una mutación en el gen TNF, que codifica proteínas vinculadas a la regulación de una variedad de procesos biológicos. La producción aumentada de TNF, abreviatura de “factor de necrosis tumoral”, también está asociada con una variedad de afecciones, entre ellas el shock séptico, el cáncer, la artritis reumatoide y la caquexia, que causa una peligrosa pérdida de peso.

La proteína es secretada en gran parte por un tipo de fagocito llamado macrófago, que depende de las moléculas ROS generadas por el estallido respiratorio para acabar con los patógenos que ha consumido.

En estos dos pacientes, el gen TNF no funcionaba, lo que impedía que se produjera el estallido respiratorio y, por tanto, la creación de moléculas ROS. Como resultado, los macrófagos alveolares de los pacientes, situados en sus pulmones, estaban invadidos por Mtb.

“Sabíamos que el estallido respiratorio era importante para proteger a las personas contra diversos tipos de micobacterias, pero ahora sabemos que, en realidad, el TNF regula el proceso. Y cuando falta en los macrófagos alveolares, las personas serán susceptibles a la TB transmitida por el aire”, explica Boisson-Dupuis.

La investigadora añade: “Es muy sorprendente que las personas que estudiamos sean adultos que nunca han enfermado de otras patologías infecciosas, a pesar de haber estado expuestos repetidamente a sus microbios. Al parecer, corren un riesgo selectivo de contraer tuberculosis”.

Potencial tratamiento

El descubrimiento también resuelve un viejo misterio sobre por qué los inhibidores del TNF, que se utilizan para tratar enfermedades autoinmunes e inflamatorias, aumentan las posibilidades de contraer tuberculosis. Sin TNF, una parte clave de la defensa contra esta enfermedad queda desactivada.

Los hallazgos podrían conducir a una reevaluación radical del papel del TNF en la función inmunitaria y a nuevas posibilidades de tratamiento. “El TNF es necesario para la inmunidad contra el Mtb, pero parece ser redundante para la inmunidad contra muchos otros patógenos”, afirma Casanova, quien agrega: “La pregunta es: ¿qué otras citocinas proinflamatorias realizan las funciones que pensábamos que hacía el TNF? Si podemos descubrirlo, quizá podamos bloquear estas citocinas en lugar del TNF para tratar enfermedades en las que la inflamación desempeña un papel”.

Referencia:

‘Tuberculosis in otherwise healthy adults with inherited TNF deficiency‘. Nature. Agosto, 2024