La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer con una complejidad genética que dificulta su tratamiento. A pesar de los avances significativos en la investigación del cáncer, la supervivencia global a cinco años de los pacientes con LMA se mantiene en un modesto 30%. Este hecho refuerza la necesidad de un conocimiento más profundo sobre lo que ocurre dentro de una célula de LMA para potencialmente descubrir nuevas dianas terapéuticas y desarrollar nuevos tratamientos.
Con este objetivo, un equipo internacional de investigadores liderado por Bruno Di Stefano, del Stem Cells and Regenerative Medicine Center (STaR) y del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center del Baylor College of Medicine en EE UU, ha realizado una investigación centrada en los aspectos postranscripcionales de la expresión génica en la LMA, la cual está desregulada en las células cancerosas. En este estudio colaboraron también Florian Grebien, del St. Anna Children’s Cancer Research Institute en Austria y José Luis Sardina, del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras en España. El estudio ha sido publicado en la revista Nature Cell Biology.
La expresión génica es un proceso que comprende todas las acciones que realiza un gen activo para que su información tenga impacto en la célula. Habitualmente, esto implica hacer una copia de su información en forma de ARN (transcripción) y luego sintetizar proteínas a partir de esta copia (traducción). Las células tienen varios mecanismos para controlar la expresión de los genes, incluyendo la regulación postranscripcional, para asegurar su correcto funcionamiento. Cuando estos mecanismos se alteran, puede producirse una transformación oncogénica.
Una de las principales sorpresas que encontró el equipo de investigación fue que las células de LMA tenían un número inusualmente alto de P-bodies, que son estructuras celulares relacionadas con el procesamiento del ARN, un paso clave en la expresión génica. Observando con más detalle, los investigadores descubrieron que el ARN de genes supresores de tumores, aquellos que impiden la transformación oncogénica de la célula, se acumulaban en los P-bodies y no se traducían, impidiendo la producción de sus proteínas y, por tanto, dificultando la guía del destino de la célula.
Aunque los investigadores aún no conocen todos los detalles de por qué este ‘secuestro’ afecta preferentemente al ARN de genes supresores de tumores, la evidencia del mismo es sólida. Cuando los investigadores forzaron la disolución de los P-bodies, las células reanudaron sus programas anticancerígenos, reconfigurando su genoma, reiniciando patrones de expresión génica saludables y adoptando un comportamiento mucho más tolerable, ya sea muriendo o avanzando hacia un estado no proliferativo.
Al profundizar en el mecanismo de secuestro en los P-bodies, el equipo encontró varias proteínas implicadas en la formación de estas entidades celulares, especialmente DDX6. De hecho, la abolición de esta proteína, tanto in vitro como in vivo, en modelos animales de LMA y en xenoinjertos de células de pacientes de LMA, desestabilizó eficazmente la formación de los P-bodies, liberando los ARN atrapados en los mismos. Durante estos experimentos, no se observaron efectos relevantes en células progenitoras sanas.
José L. Sardina, investigador del Instituto Josep Carreras y coautor principal del estudio, considera que estos resultados son un paso importante en la investigación de la leucemia mieloide aguda. «La LMA es una enfermedad heterogénea, por lo tanto, encontrar una vía molecular que pueda ser un talón de Aquiles para múltiples subtipos y mutaciones diferentes de esta leucemia es muy emocionante», declara Sardina. Añade que la pérdida de P-bodies tuvo poco efecto sobre la producción de células sanguíneas normales, lo que demuestra el potencial de terapias dirigidas a la formación de P-bodies en la LMA.
Estos resultados no solo proporcionan una mejor comprensión de los mecanismos internos que conducen a la transformación oncogénica en la LMA, sino que también alimentan el optimismo sobre el potencial de nuevas terapias dirigidas a los P-bodies en esta leucemia y, posiblemente, también en otras neoplasias malignas en el futuro.
Fuente: Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras.
