La capacidad de los virus para mutar y evadir al sistema inmune es uno de los mayores desafíos en la lucha contra las enfermedades infecciosas. En un avance significativo, un equipo del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio), un centro conjunto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universitat de València (UV), ha realizado el primer análisis sobre cómo afectan las mutaciones al proteoma completo (el conjunto total de proteínas elaboradas por un organismo) de un virus de ARN.
Esta investigación clave, publicada en la revista Plos Biology, podría facilitar el desarrollo de fármacos que minimizan la probabilidad de que el virus desarrolle resistencia. Los virus de ARN poseen una alta tasa de mutación, debido a que su replicación es controlada por una proteína, denominada ARN polimerasa, que tiende a cometer errores al generar nuevas copias del genoma del virus. Estos errores, o mutaciones, se distribuyen de manera heterogénea entre las diferentes proteínas virales.
Para entender este fenómeno, los investigadores llevaron a cabo un análisis exhaustivo de cómo las mutaciones en las distintas proteínas codificadas por el genoma viral afectan la viabilidad de un virus humano de ARN, específicamente el coxsackievirusB3, causante de una inflamación grave del corazón en humanos.
Los autores utilizaron una técnica denominada escaneo mutacional profundo, que les permitió producir poblaciones de virus que codifican casi todas las mutaciones posibles y detectar la frecuencia de estos cambios utilizando las últimas técnicas de secuenciación genética. Fue a través de esta técnica que pudieron determinar el efecto de más de 40.000 mutaciones y 1.300 deleciones (pérdida de material genético) en la viabilidad del virus.
El coautor del estudio, Ron Geller, investigador del CSIC en el I2SysBio, aclara que es esencial generar poblaciones virales que contengan una gran cantidad de diversidad y ser capaces de secuenciarlas con alta fidelidad, una hazaña que solo pocos laboratorios pueden lograr.
En su análisis, los investigadores encontraron una variabilidad significativa en la tolerancia a las mutaciones entre las diferentes proteínas virales. Esta variabilidad está relacionada con características estructurales y funcionales específicas de cada proteína. Los efectos de las mutaciones se mantienen en diferentes tipos de células, con la excepción de algunos residuos involucrados en la entrada del virus en la célula, resaltando la relevancia de los factores de entrada en el proceso de expansión viral.
Los científicos también examinaron los llamados bolsillos, unas cavidades en las proteínas virales que pueden ser atacadas por moléculas pequeñas de fármacos. Descubrieron doce «bolsillos» repartidos en diferentes proteínas virales, algunos de los cuales resultaron ser muy intolerantes a las mutaciones. Esto significa que cualquier mutación que conduzca a la resistencia a los fármacos también podría ser letal para el virus, evitando la propagación de tales mutantes.
Este estudio es el primero en analizar cómo las mutaciones afectan un proteoma completo de un virus humano de ARN, lo que permite hacer una comparación directa entre las distintas clases de proteínas y su tolerancia a mutaciones. Los resultados proporcionan un conjunto de datos que ayudan a entender mejor la biología y la evolución de este tipo de virus, que pertenece a una familia de virus con una relevancia médica para humanos, como el poliovirus, rinovirus, y enterovirus A71.
«Uno de los principales desafíos en el desarrollo de moléculas antivirales es la aparición de mutaciones que permiten al virus escapar de estos fármacos», explica Geller. «Los datos proporcionados en este estudio sobre la tolerancia de las proteínas virales a las mutaciones podrían utilizarse para identificar regiones con baja tolerancia a las mutaciones, facilitando el desarrollo de fármacos que reduzcan la probabilidad de que el virus desarrolle resistencia».
