Investigadores del Abramson Family Cancer Research Institute, de la Universidad de Pensilvania, han descubierto que agregar inhibidores de la janus quinasa (JAK), que previenen la inflamación desde el interior de las células, podría mejorar las respuestas antitumorales y eficacia de la inmunoterapia con ICI anti-PD-1, comúnmente utilizada para tratar a pacientes con cáncer de pulmón avanzado.
El coautor principal del estudio y director del Centro de Centro de Inmunoterapia en esta institución, Andy Minn, explica que sus hallazgos se basan en la creciente evidencia acerca de la naturaleza dual de la inflamación. Es decir, la inflamación puede ser beneficiosa a corto plazo en la lucha contra patógenos infecciosos y cánceres, pero puede debilitar el sistema inmunitario si se vuelve crónica.
En pacientes que reciben inmunoterapias contra el cáncer, se observan a menudo signos de esta respuesta inflamatoria crónica, en particular de una citocina llamada interferón, que se relaciona con peores resultados. Para combatir esta señalización inflamatoria persistente, los investigadores utilizaron un inhibidor de JAK1, sin interferir en la señalización inflamatoria inicial necesaria para generar actividad antitumoral.
En el ensayo clínico, se administró este inhibidor durante seis semanas a 21 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, pero solo después de que hubieran recibido dos dosis de inmunoterapia anti-PD1. Los resultados fueron impresionantes, con una tasa de respuesta global del 67 % y una media de supervivencia sin progresión de casi 24 meses, cifras significativamente altas para este tipo de tumor.
Minn reconoce que a muchos oncólogos les puede parecer sorprendente combinar un inhibidor de JAK con inmunoterapia, ya que generalmente se enfatiza la importancia de una fuerte respuesta inflamatoria para que el tratamiento anti-PD1 sea eficaz. Sin embargo, está cada vez más claro que la inflamación crónica, especialmente la crónica por interferón, puede ser perjudicial.
La alta tasa de respuesta del estudio y las mejoras en las células inmunitarias sugieren que el enfoque de los investigadores podría ayudar a controlar la inflamación y los niveles de interferón antes de que sean perjudiciales. Aunque el ensayo no incluyó un grupo de comparación, los resultados muestran una eficacia sorprendente de la combinación con los antiinflamatorios JAK1.
Las tasas de respuesta al usar solo el fármaco pembrolizumab, un inhibidor de puntos de control anti PD-1, en grandes ensayos clínicos de cáncer de pulmón de estadio 4 suelen ser de aproximadamente el 45%. Sin embargo, en este estudio se alcanzó el 67%. Esto indica que la combinación de la inmunoterapia con un inhibidor de JAK puede ser muy efectiva en el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado.
Además, los análisis de los pacientes y pruebas anteriores en modelos de ratón de cáncer de pulmón avanzado respaldaron la eficacia del tratamiento. Ahora, el equipo de investigación planea realizar estudios clínicos aleatorizados más amplios para establecer que la adición de un inhibidor de JAK mejora la inmunoterapia contra el cáncer de pulmón avanzado.
Además, quieren examinar otros tipos de cáncer y escenarios clínicos en los que esta estrategia podría resultar eficaz. Un ejemplo serían las personas que han recaído tras la terapia anti-PD1. Aunque los índices de eficacia del ensayo fueron altos y prometedores, los investigadores están interesados en entender por qué algunos pacientes no respondieron y cómo aprovechar los antiinflamatorios JAK para extender el posible beneficio también a estos pacientes.
Este estudio representa un gran avance en la lucha contra el cáncer de pulmón avanzado y abre nuevas posibilidades para mejorar la eficacia de los tratamientos actuales. Sin embargo, se requieren más investigaciones para confirmar estos hallazgos y explorar otras posibles aplicaciones.
Referencia:
D. Mathew et al. Combined JAK Inhibition and PD-1 Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Science (2024).
