El trabajo está coliderado por la investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona del CSIC (IIBB-CSIC) y del CIBERCV Vicenta Llorente Cortes y la investigadora de la Universidad Toulouse Paul Sabatier Valerie Samouillan. La hipercolesterolemia familiar es una alteración genética bastante común. Afecta a una de cada 200 o 300 personas, aproximadamente. Las personas afectadas tienen desde su nacimiento unos elevados niveles de colesterol de baja densidad (LDL) y, en consecuencia, también tienen un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares y mayores tasas de muerte prematura por esa causa.

Investigación sobre la hipercolesterolemia familiar

¿Por qué se aglutinan más entre ellas las partículas de LDL en esta enfermedad congénita? ¿Hay diferencias bioquímicas y físicas que lo expliquen? Eso es lo que han intentado esclarecer en este estudio, publicado en la revista Journal of Lipid Research.

El trabajo ha contado con la participación de 10 centros de investigación de España y Francia. Entre ellos, y además del IIBB-CSIC y el CIBER, el Instituto de Ciencia de Materiales de Barcelona (ICMAB-CSIC), el Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), el Instituto CIRIMAT (Toulouse, France) y el Hospital Miguel Servet de Zaragoza.

Unas proteínas menos flexibles

Las partículas de LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar muestran una mayor tendencia a agregarse y formar placas. Esto se debe, explica Vicenta Llorente Cortes, “a que la proteína ApoB100 en las LDL presenta una conformación estructural particular, con un alto porcentaje de hélices alfa rígidas [unas estructuras secundarias], en comparación con las LDL de pacientes sanos”.

A partir de muestras de 35 pacientes con hipercolesterolemia familiar y 29 personas sanas como grupo de control, los investigadores han demostrado que, en los pacientes con hipercolesterolemia familiar, la proteína presente en las LDL tiene un menor tamaño debido a su alto contenido en colesterol esterificado y una menor flexibilidad estructural en comparación con las LDL de las personas sanas. Como resultado, estas LDL presentan una menor capacidad para recuperar su estructura en la íntima arterial, lo que favorece su acumulación en la pared interna de las arterias.

Técnicas diversas para estudiar las partículas de LDL

El trabajo ha medido, entre otras cosas, la facilidad con la que se aglutinan las partículas de LDL mediante técnicas de dispersión dinámica de la luz; así como el tamaño, la composición y la estructura de las partículas de LDL por microscopia electrónica.

Tal como explica Llorente, uno de los resultados con más impacto es haber hallado la diferencia en el porcentaje de estructuras secundarias flexibles en la ApoB100 de los pacientes con HF, que no hubiese sido posible sin la colaboración del grupo de biofísica liderado por la Dra. Samouillan (Universidad de Tolouse). Este grupo ha aplicado la técnica de espectroscopia infrarroja FTIR para determinar la estructura de la proteína y, en particular, cuantificar el contenido de hélices alfa estables y de hélices alfa flexibles en las LDL de los grupos de control y de pacientes.

Los resultados sugieren que desarrollar estrategias que preserven estructuralmente la ApoB100, y en particular el porcentaje de hélices alfa flexibles en la LDL podría ser una nueva forma de reducir el riesgo de cardiopatía en los pacientes.

Diseño de terapias específicas

Este hallazgo aporta una nueva perspectiva para comprender cómo las alteraciones en la estructura de ApoB100 pueden influir directamente en el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Además, abre posibilidades para diseñar terapias específicas orientadas a modular el contenido de hélices alfa flexibles en las LDL, contribuyendo a la prevención de la aterosclerosis.

“En nuestro grupo de investigación”, añade Vicenta Llorente, “estamos comparando si los inhibidores de PCSK9 [un tipo de fármaco] pueden ayudar a preservar el porcentaje de hélices alfa flexibles y si estos efectos son comparables con los obtenidos mediante herramientas peptídicas innovadores desarrolladas en nuestro grupo específicamente con este propósito. Con estas nuevas herramientas peptídicas buscamos preservar la flexibilidad estructural de la proteína ApoB100 en las LDL de pacientes con hipercolesterolemia familiar”.

Artículo de referencia:

Maria Teresa La Chica Lhoëst, Andrea Martínez, Eduardo Garcia, Jany Dandurand, Anna Polishchuk, Aleyda Benitez-Amaro, Ana Cenarro, Fernando Civeira, Amable Bernabé, David Vilades, Joan Carles Escolà-Gil, Valerie Samouillan, Vicenta Llorente-Cortes. ApoB100 remodeling and stiffened cholesteryl ester core raise LDL aggregation in familial hypercholesterolemia patients. Journal of Lipid Research. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39557294/