Un importante avance en el campo de la personalización del tratamiento médico ha sido publicado en la prestigiosa revista científica Nature Genetics. Los hallazgos, publicados este jueves, marcan un hito significativo en la correspondencia de pacientes con el medicamento más prometedor basado en sus mutaciones genéticas específicas. Esto ha sido posible gracias a una herramienta de uso público llamada RTDetective, un algoritmo que tiene el potencial de acelerar el diseño, el desarrollo y la eficacia de los ensayos clínicos para una amplia gama de trastornos genéticos y cánceres.
Las proteínas incompletas son el resultado de un proceso de síntesis de proteínas que se detiene abruptamente. Esto puede suceder en nuestros cuerpos debido a la aparición de mutaciones sin sentido que actúan como una señal de parada, obligando a la maquinaria celular a detenerse en seco. En muchos casos, estas proteínas incompletas no pueden cumplir su función, lo que puede dar lugar a diversos trastornos.
De hecho, se estima que una de cada cinco enfermedades causadas por mutaciones en un solo gen está relacionada con estas proteínas incompletas o inacabadas. Algunos ejemplos incluyen ciertos tipos de fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne. Estas señales de parada prematuras también pueden aparecer en genes supresores de tumores, cuya función es ayudar a controlar el crecimiento celular. La inactivación de estos genes a través de señales de parada puede favorecer el desarrollo del cáncer.
Las enfermedades causadas por proteínas incompletas pueden tratarse con terapias de supresión de mutaciones sin sentido. Estos medicamentos ayudan a las células a ignorar o «leer» a través de las señales de parada que surgen durante la producción de proteínas. Las células con tasas de lectura más altas producirán más proteínas completas o casi completas.
Este estudio también destaca la importancia de los datos de más de 5.800 pacientes utilizados para entrenar el algoritmo. La eficacia de los medicamentos para promover la lectura a través de estas señales de parada depende no solo de la mutación en sí, sino también del código genético que la rodea.
Los investigadores desarrollaron un sistema experimental basado en líneas celulares humanas que les permitió medir la eficacia de ocho medicamentos diferentes en 5.800 señales de parada prematuras causantes de enfermedades. Los datos utilizados para entrenar el algoritmo provienen de informes de pacientes en archivos públicos de acceso libre, como ClinVar, así como de proyectos de investigación como The Cancer Genome Atlas (TCGA), que recopilaron y analizaron información genética de miles de pacientes con cáncer y enfermedades genéticas, incluyendo mutaciones de parada prematura.
Durante su investigación, los científicos descubrieron que un medicamento que funciona bien para superar una señal de parada prematura puede no ser efectivo para otra, incluso dentro del mismo gen. Según Ignasi Toledano, primer autor del estudio, esto se debe a la secuencia de ADN que rodea la señal de parada. Compara la secuencia de ADN con una carretera, con una mutación de parada apareciendo como un bloqueo en la carretera. La capacidad de un medicamento para sortear obstáculos y funcionar de manera efectiva depende en gran medida del entorno inmediato de la mutación.
En el curso de su investigación, los investigadores generaron un gran volumen de datos, probando muchas combinaciones diferentes de medicamentos para leer a través de las señales de parada, lo que resultó en más de 140.000 mediciones individuales. Esta extensa cantidad de información permitió entrenar modelos predictivos precisos, que se utilizaron para crear RTDetective.
Los investigadores utilizaron el algoritmo para identificar la efectividad de diferentes medicamentos para cada una de las 32,7 millones de posibles señales de parada que pueden generarse en el genoma humano. Predijeron que al menos uno de los seis medicamentos probados lograría un incremento del 1% de lectura en el 87,3% de todas las posibles señales de parada, y un incremento del 2% en casi el 40% de los casos.
Los resultados de este estudio son prometedores, ya que porcentajes más altos de lectura generalmente se correlacionan con mejores resultados terapéuticos. Un ejemplo es el síndrome de Hurler, un severo trastorno genético causado por una mutación sin sentido en el gen IDUA. Estudios previos han demostrado que, con solo un 0,5% de lectura efectiva, los afectados pueden mitigar parcialmente la severidad de la enfermedad, al crear cantidades muy pequeñas de proteína funcional. RTDetective predijo que se puede lograr una lectura por encima de este umbral con al menos uno de los medicamentos.
El estudio también sugiere cómo los nuevos medicamentos pueden ser rápidamente asignados a los pacientes correctos. Según Ben Lehner, autor principal del estudio, cuando se descubre un nuevo medicamento de este tipo, se puede utilizar este enfoque para construir rápidamente un nuevo modelo predictivo e identificar a todos los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse.
Los científicos esperan confirmar la funcionalidad de las proteínas producidas mediante medicamentos que permiten leer a través de las señales de parada, un paso crucial para validar su aplicabilidad clínica. También planean explorar otras estrategias que puedan combinarse con estas terapias para aumentar la efectividad de los tratamientos, especialmente en el caso del cáncer.
«Nuestro estudio no solo abre nuevas vías para el tratamiento de enfermedades genéticas hereditarias, para las cuales ya se habían probado medicamentos que permiten la lectura, sino también —y de manera importante— para el tratamiento de tumores, ya que la mayoría de los cánceres tienen mutaciones que causan la terminación prematura de proteínas», concluye Fran Supek, jefe del laboratorio de Ciencia de Datos del Genoma en el IRB Barcelona y profesor en el Centro de Investigación e Innovación Biotecnológica de la Universidad de Copenhague, quien ha coliderado el trabajo.
